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瑞源医学
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- 产品描述
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服务简介
本服务采用 AI 辅助结构建模、分子动力学模拟、LigandMPNN 局部序列设计、GNINA 批量对接、Boltz-2 亲和力复筛、MM/GBSA 结合自由能分析和 CatPred 动力学参数检查相结合的方式，对目标酶进行底物亲和力优化设计，并输出优先实验验证的候选突变体。服务的核心目标是在保留酶催化中心、保守功能残基和整体结构稳定性的前提下，对底物结合口袋周围具有优化潜力的残基进行局部改造设计，从而提高底物在活性口袋中的结合稳定性、空间匹配度和关键相互作用水平。
技术体系
本服务默认采用 Boltz-2 或已有 PDB 结构构建标准酶蛋白—底物小分子复合物模型；通过结构检查与局部优化确认底物是否位于合理活性口袋中；采用 AMBER 力场体系开展短程分子动力学模拟，评估野生型酶-底物复合物的动态稳定性；基于稳定构象识别底物周围 10 Å 范围内的口袋残基，并结合催化残基、保守残基和结构核心残基信息划分固定残基与可突变残基。
应用场景
1、底物亲和力优化。
2、潜在 Km 改善方向设计。
3、酶-底物结合模式优化。
4、底物选择性优化。
5、工业酶前期改造方案设计，提高实验验证效率。
6、酶活性口袋局部改造。
7、多突变体设计与优选，进行多层级筛选。
8、突变机制解释。
9、酶工程项目可行性评估。
服务优势
1、建立面向酶-底物体系专用计算改造流程，更适合底物亲和力和口袋结合稳定性优化需求。
2、根据不同酶体系灵活组合所需模块：酶-底物复合物建模、分子动力学模拟、口袋残基识别、AI序列设计、分子对接、结合自由能分析和动力学参数预测，各环节均有成熟实战经验。
3、全流程服务：只需提供酶序列和底物结构，即可完成从复合物构建、口袋识别、突变设计、筛选复筛到报告交付。
4、复杂体系可定制：含金属离子、辅因子、共价中间体或特殊底物的酶体系，可进行定制化评估与处理。
5、多维分析，交付完整：交付内容涵盖候选突变体分级推荐、对接筛选结果、亲和力预测、动力学分析图表、MM/GBSA能量分析、CatPred预测及完整技术报告，为客户后续实验验证提供清晰指引。
收样标准
1、优先提供目标酶的三维结构文件，格式为 PDB；如无可靠结构，可提供目标酶氨基酸序列，格式为 FASTA，用于评估结构预测和复合物建模可行性。
2、需提供目标底物的小分子结构文件，推荐格式为 SDF、MOL2 或 SMILES。
服务内容
服务内容
自然日
交付材料
1、项目数据检查与结构准备
7个
1、野生型酶-底物复合物结构评估结果；
2、野生型酶-底物结合稳定性分析结果；
3、底物结合口袋区域分析结果；
4、候选突变体设计结果表；
5、候选突变体亲和力趋势筛选结果表；
6、优先推荐候选突变体清单；
7、项目分析报告电子版一份；关键图件、结果表格及必要的结构文件。
2、野生型酶-底物结合状态评估
7个
3、底物结合口袋区域分析
4个
4、AI辅助候选突变体设计
7个
5、候选突变体亲和力趋势筛选
7个
6、优先候选突变体稳定性比较
10个
7、候选突变体综合排序与结果整理
10个
8、项目报告撰写与交付
8个
案例报告
注：以下数据为示例数据，用于展示报告结果呈现方式。实际项目中应替换为真实计算结果。
1、野生型酶-底物复合物构建结果：底物能够进入目标酶活性口袋，并位于已知催化残基附近，底物反应基团朝向催化中心，未观察到明显空间冲突。
图1建模后的PDB结构
2、野生型 50 ns MD 稳定性分析结果：体系在模拟后期趋于稳定，底物未发生明显逃逸，并与活性口袋保持持续相互作用。
图2 复合物 50 ns 分子动力学模拟过程中的 RMSD 变化
3、候选突变体亲和力筛选结果
对候选突变体进行亲和力相关筛选后，综合比较其底物结合姿势、亲和力预测趋势、结合稳定性和局部相互作用变化。
表1 亲和力复筛结果
突变体 affinity score 相对WT变化 WT 0.00 基准 Mut_001 +0.48 改善 Mut_002 +0.41 改善 Mut_003 +0.33 改善 Mut_004 +0.24 小幅改善 Mut_005 +0.12 接近WT Mut_008 -0.08 变差 表2 Top 候选突变体 MD 稳定性比较
体系 蛋白RMSD均值 底物RMSD均值 平均氢键数 判断 WT 2.26 Å 5.28 Å 3.0 基准 Mut_001 2.15 Å 4.38 Å 4.8 优于WT Mut_002 2.22 Å 4.61 Å 4.2 优于WT Mut_003 2.39 Å 4.84 Å 3.9 小幅优于WT Mut_004 2.51 Å 5.35 Å 3.1 接近WT 参考文献
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